Última atualização em 1 de agosto de 2016
Resident Evil 5 traz uma trama que fecha diversos arcos na história dos jogos anteriores, ao mesmo tempo em que apresenta uma nova jogabilidade, planejada para dois jogadores, que podem se unir tanto via internet, quanto offline, com tela dividida. O enredo traz de volta o personagem Chris Redfield, agora um ativista da empresa B.S.A.A. que deve investigar uma pequena cidade africana que está sob contágio de uma forma avançada do Las Plagas. Enquanto isso, o vilão principal da saga, Albert Wesker, age nas sombras colocando em prática um novo plano que pode causar a extinção da humanidade na terra.
Uma das inovações do jogo é a da alta interação com o cenário. É possível usar certas ações com o personagem aliado para checar melhor a área, e algumas vezes é necessário para prosseguir. Em um desses momentos, Chris irá arremessar Sheva para um outro prédio, onde o agente não pode alcançar. Sheva então consegue um meio de fazer seu parceiro continuar a missão. Os galões de gasolina podem ser utilizados para causar explosões, e o jogador também pode atirar contra transformadores elétricos, derrubando-o contra um grupo inimigos. Alguns comandos básicos podem ser executados, como mandar o outro personagem coletar munições, seguir sozinho ou com você. É possível também conceder ou pegar itens do inventário de Sheva.
Inimigos presentes no game se tornaram mais rápidos e estratégicos, podendo escalar muros, segurar o personagem enquanto um outro inimigo o espanca, e utilizar armas de fogo. Eles também reagem de forma mais realista quando são feridos em certa parte do corpo. O inventário retorna ao conceito antigo, possuindo 9 slots limitados, e assim como visto em Resident Evil Outbreak, os itens presentes nele devem ser administrados em tempo real, ou seja, não é mais possível pausar enquanto o inventário é organizado. A forma de salvar o progresso do jogo não é via a clássica máquina de escrever, e sim por checkpoints, que aparecem a cada vez que se avança uma parte do game. As armas podem ser encontradas durante o jogo ou compradas. O mercador de Resident Evil 4 não está de volta para vender armas e equipamentos, e sim, a cada capítulo que você passa; o próprio sistema do jogo permite que você compre e faça upgrade nas armas usando dinheiro coletado na jogatina, assim, o jogador já pode iniciar a próxima rodada com a nova arma em mãos.