Última atualização em 5 de maio de 2020
O jogo começa com uma sequência de vídeos introdutórios de Duke andando de moto em direção ao Bootylicious Strip Club no centro de Los Angeles quando, de repente, Pig Cops surgem e começam a destruir o local, transformando a moto de Duke em uma bicicleta infantil rosa, deixando-o furioso. Duke mata os Pig Cops e descobre que os alienígenas estão tentando chegar ao passado para dominar o mundo antes que Duke estivesse lá para detê-los. Então, o herói decide que vai encontrar os alienígenas, matar seu líder e interromper seus planos, para finalmente reaver o mundo do jeito que ele gosta: com muitas garotas.
O jogo é mostrado na perspectiva de terceira pessoa. Duke pode interagir com alguns objetos no jogo, e algumas garotas que encontrar pelo caminho. Existe uma penalidade se Duke matar uma garota: faz o jogo gerar mais inimigos. Duke pode encontrar áreas secretas em todos as fases do jogo, que geralmente contêm itens úteis, como armas, munição extra, Atomic Health, que não só fornece Duke 50 Health, como permite que a saúde de Duke exceda 100%, "Surpresas", e vários outros itens. Se uma surpresa for encontrada, o jogador terá a oportunidade de enfrentar uma horda de inimigos nos cenários multiplayer usando uma versão atualizada da arma atual, com o prêmio de conclusão sendo o de manter a atualização pelo restante do jogo.
Duke Nukem: Time to Kill não é um jogo fácil. Os inimigos estão realmente cientes de seu entorno, e eles causam muito dano em Duke, até mesmo os inimigos mais comuns. O resto dos inimigos e os chefes são implacáveis. O jogo tem quatro níveis diferentes de dificuldade: Wussy, Get Some, Let's Go, e o mais difícil de todos: Death Wish. Agora, quando Duke é morto, ele pode usar um Continue para não precisar iniciar no início da fase. O jogo também possui uma opção de 2 jogadores trazendo o modo Deathmatch, onde 2 jogadores podem lutar entre si em ambientes vagamente baseados nas fases para 1 jogador, referentes aos diferentes períodos de tempo.