Última atualização em 26 de novembro de 2020
Na sequência de 50 Cent: Bulletproof, 50 Cent: Blood on the Sand se passa em uma zona de guerra urbana em um país sem nome do Oriente Médio, onde 50 Cent e seu colega da G-Unit foram contratados para fazer um show de rap. Após o show, o promotor, Anwar, não pode pagar os 10 milhões em dinheiro que prometeu, mas cede após ser ameaçado. No entanto, em vez do dinheiro, ele lhes dá um crânio humano incrustado de pérolas e diamantes como garantia. Este é roubado por um grupo paramilitar liderado pelo terrorista Said Kamal e sua mão direita Leila. 50 Cent (com a ajuda de um parceiro G-Unit selecionado) decide recuperá-lo a qualquer custo, e logo eles descobrem que há um inimigo muito maior do que Kamal,
Blood on the Sand inclui combate a pé, bem como missões que envolvem tiroteio em veículos e helicópteros. O jogo possui um recurso chamado "Shop" (ativado no jogo por meio de uma chamada em telefones públicos ocultos em cada fase), onde os personagens podem usar o dinheiro para comprar novas armas, atualizar as que já possuem e aprender movimentos de combate chamados "Counter-Kills". O dinheiro pode ser usado para desbloquear "Taunts" (provocações), cada um classificado pelos níveis "Profanity", "Braggin'" e "Triple X", que aumentam os pontos ganhos nas mortes.
As armas são classificadas de 1 a 10 por capacidade, classificação de dano e precisão, e também listam possíveis aprimoramentos. Os jogadores podem usar um modo chamado "Gangsta Fire" (variação de 50 Cent do conceito de "Bullet Time" usado em Max Payne) para enfrentar vários oponentes ao mesmo tempo. Cada fase tem inimigos-alvo (cinco por nível; cada um é apenas um alvo de alto valor, não um chefe), caixas de barras de ouro (que são abertas para ganhar dinheiro), bem como itens colecionáveis como pôsteres (5 por fase). As mortes concedem pontos, que ajudam o jogador a ganhar emblemas G-Unit de bronze, prata e ouro; isso desbloqueia melhores armas, Counter Kills e provocações na loja. O game possui mais músicas do que o primeiro jogo (mais de 40 faixas no total), sendo que 50 Cent fez 18 faixas exclusivas apenas para o jogo.