Última atualização em 29 de agosto de 2015
The Last of Us começa numa zona de quarentena em Boston, vinte anos depois da praga. Ellie, uma órfã de 14 anos, vive numa pequena casa de madeira. Joel é um traficante que vende drogas e armas no mercado negro dentro da zona de quarentena. Para recuperar uma mercadoria perdida por sua parceira, Joel segue para uma jornada na qual tem que transportar a garota, portadora de uma possível cura, até um grupo de rebeldes. Assim, Joel, sua parceira e a menina saem da zona de quarentena.
O jogo começa a percorrer várias áreas dos Estados Unidos, incluindo a cidade de Pittsburgh pós-apocalíptica e outras localizações agora reclamadas pela natureza. Evidentemente, as coisas correm mal, quando os militares tomam conhecimento da fuga e começam a persegui-los. Depois da morte de sua parceira e responsável pela menina, Joel e Ellie continuam a sua viagem pelas ruínas e as suas tentativas desastrosas para escapar. Ao longo do caminho, o duo também terá de enfrentar vários inimigos, desde humanos infectados a outros sobreviventes como caçadores, ladrões e até canibais.
The Last of Us usa uma perspectiva de terceira pessoa. O combate desenvolve-se primariamente em corpo-a-corpo. As armas do jogo são degradáveis e os projéteis são rudimentares, como um tijolo. Enquanto as armas de fogo podem ser procuradas, a sua munição é muito escassa. A Naughty Dog assegurou que The Last of Us nunca irá resultar no jogador a correr pelo ambiente disparando sem cuidado e de modo automático. A saúde não regenera, forçando o jogador a ser mais conservador. A ênfase em expor a fragilidade ajuda a acentuar a pressão para sobreviver num mundo áspero. O jogador pode fabricar armas e recursos médicos combinando itens encontrados pelo mundo. A qualquer altura, Joel pode abrir a sua mochila para combinar ou usar objetos, como por exemplo fabricar um coquetel molotov. A versão remasterizada, The Last of Us Remastered, conta com visuais melhorados, resolução nativa de 1080p, comentários do diretor e conteúdo adicional tanto da história quanto no modo multiplayer.