Última atualização em 8 de julho de 2017
Nathan Drake, suposto descendente de Sir Francis Drake, procura pistas que supostamente o levarão até o tesouro de El Dorado. No início do game, Nathan encontra o que seria o caixão de Sir Drake. Nele, há um diário. As diversas informações contidas neste diário indicam o que seria a real localização de El Dorado, o objetivo da vida do antigo explorador. Com a ajuda da jornalista Elena Fisher e do seu amigo e mentor Victor "Sully" Sullivan, a busca torna-se mortal quando eles ficam encalhados na ilha e passam a ser perseguidos por piratas liderados por Eddy Raja e mais tarde por um grupo de mercenários que têm como chefes Gabriel Roman e Atoq Navarro, a quem Sully tem uma dívida.
O gameplay é uma combinação de elementos de jogabilidade de ação e aventura e plataforma 3D com perspectiva em terceira pessoa. Os elementos de plataforma permitem Nate pular, nadar, agarrar e mover-se ao longo de bordas, escalar e balançar em cordas, e executar outras ações acrobáticas que permitem aos jogadores atravessar as ruínas nas diversas áreas da ilha que Drake explora. Quando enfrentam inimigos, o jogador pode usar ataques corpo a corpo e combo de perto para abater inimigos ou pode optar por usar armas. Nate só pode carregar uma pistola e um rifle por vez, e há uma quantidade limitada de munição por arma.
O jogo inclui seções de veículos, onde Drake deve proteger o jipe que ele e Elena estão usando uma torre montada, e em que Drake e Elena montam um jetski ao longo de rotas cheias de água, evitando o fogo inimigo e barris explosivos. O jogo também possui pontos de recompensa, que podem ser obtidos pela coleta de 60 tesouros escondidos no jogo ou completando certas realizações, como conseguir uma série de mortes usando uma arma específica, executando uma série de headshots ou usando métodos específicos de matar inimigos. Nas jogadas subsequentes, o jogador pode usar esses pontos de recompensa para desbloquear opções especiais; estas incluem bônus no jogo, como roupas alternativas e munições ilimitadas, mas também extras, como vídeos de making-of e arte conceitual.