Última atualização em 31 de janeiro de 2019
Estados Unidos, 1899. O fim da era do velho oeste começou com os homens da lei caçando as últimas gangues de criminosos. Quem não se render ou sucumbir será morto. Após um assalto que deu muito errado na cidade de Blackwater, Arthur Morgan e a gangue Van der Linde são forçados a fugir. Com agentes federais e os melhores caçadores de recompensas do país se reunindo em sua caçada, a gangue deve assaltar, roubar e vagas pelas selvagens terras da América para sobreviver. Conforme crescentes disputas internas ameaçam dividir a gangue, Arthur deve escolher entre seus ideais e a lealdade à gangue que o criou. A história também segue o companheiro de gangue John Marston, protagonista do primeiro Red Dead Redemption.
O jogador controla Arthur Morgan enquanto ele completa várias missões - cenários lineares com objetivos definidos - para progredir na história. Fora das missões, o jogador pode vagar livremente no mundo interativo. O jogador pode entrar em combate com inimigos usando ataques corpo a corpo, armas de fogo ou explosivos. O combate foi refinado a partir do jogo antecessor, e novas mecânicas notáveis consistem em empunhar duas armas e a habilidade de usar um arco. Ao contrário do jogo anterior, o jogador tem a capacidade de nadar. O jogo apresenta diversas paisagens com viajantes ocasionais, bandidos e vida selvagem. Existem assentamentos urbanos no jogo, variando de fazendas a vilas e cidades. Os cavalos são as principais formas de transporte, das quais existem várias raças, cada uma com diferentes atributos.
Manter Arthur é importante, pois ele pode passar por condições que podem afetar alguns de seus núcleos, como sua saúde e resistência. Por exemplo, usar roupas mais quentes significa que ele evita o congelamento em um ambiente frio, mas usá-las em um ambiente quente resultará em transpiração. Arthur também pode ganhar ou perder peso dependendo do quanto ele come. Um Arthur abaixo do peso terá menos saúde, mas com um aumento de resistência, enquanto um Arthur com excesso de peso será capaz de absorver melhor os danos, mas terá menos resistência O jogo apresenta degradação de itens, com equipamentos como armas que requerem limpeza. Quando Arthur usa um certo tipo de arma por um longo período de tempo, ele se torna mais experiente com ele, o que melhora o manuseio de armas, reduz o recuo e aumenta a taxa de recarga. Tiroteios são uma mecânica essencial no jogo. Partes individuais do corpo podem ser atingidas para derrubar alvos sem matá-los. Armas incluem pistolas, revólveres, repetidores, rifles, espingardas, arcos, explosivos, metralhadoras montadas e armas brancas como facas e machadinhas. Red Dead II traz de volta a habilidade Dead Eye.