Última atualização em 9 de maio de 2016
Três anos depois dos eventos ocorridos em Uncharted 3, Nathan "Nate" Drake desistiu de ser um caçador de tesouros e tem uma vida normal com Elena Fisher. A sua rotina é interrompida quando Samuel "Sam" Drake, o seu irmão mais velho que supostamente estaria morto, entra na sua vida. Sam diz-lhe que precisa da ajuda de Drake para encontrar um artefato muito antigo relacionado com o tesouro do pirata Henry Avery; a sua vida depende disso. Drake já o tinha tentado encontrar no passado, mas nunca chegou a qualquer conclusão, e assim é forçado a entrar de novo no mundo dos ladrões, com promessa de aventuras e a oportunidade de ajudar um familiar. Assim os dois irmãos com a ajuda de Victor "Sully" Sullivan, partem numa viagem em redor do mundo na busca do mítico tesouro, ao mesmo tempo que tentam desvendar a conspiração por detrás de Libertatia, a utopia pirata, dentro das florestas de Madagascar. Dois rivais, Rafe Adler e Nadine Ross, querem encontrar o tesouro primeiro, e irão complicar a vida dois heróis.
Apesar de existirem várias mudanças na jogabilidade comparativamente aos jogos anteriores, a principal está relacionada com a forma como Drake se move e interage com o ambiente, sendo que os aspectos e técnicas de infiltração foram melhorados em relação aos antecessores. Existem novas ferramentas, como a corda com a espiga na ponta, que permite ultrapassar grandes distâncias ou subir a zonas anteriormente impossíveis. Os níveis continuam a ser lineares, embora com mais espaço para explorar (cerca de dez vezes superior), em que o jogador pode conseguir pontos de maior vantagem para o combate, ou evitar completamente grupos de inimigos. Os jogadores podem explorar os níveis de múltiplas formas, ao invés de serem forçados um seguir um único caminho. Sam, o irmão de Drake, é um companheiro controlado pela IA, similar a Ellie em The Last of Us.
O modo multiplayer competitivo é destaque no jogo. Os jogadores podem escolher entre diversos personagens da série, e têm a tarefa de derrotar seus oponentes. Tesouros podem ser encontrados em todos os mapas, que podem ser usados para comprar novos itens e armas. O multiplayer apresenta o "Mysticals", power-ups sobrenaturais que aumentam a capacidade dos jogadores. O "Wrath of El Dorado" mata todos os adversários próximos, enquanto o "Cintamani Stone" pode curar os jogadores e seus companheiros de equipe, por exemplo. O jogador pode convocar companheiros controlados pela IA para ajudá-lo. O Hunter pode caçar o oponente mais próximo, o Savior pode fornecer apoio médico e munição para os jogadores, o Sniper pode derrotar os inimigos através do uso de rifles de precisão, e o Brute pode eliminar os adversários usando armas pesadas.