Última atualização em 3 de março de 2021
No ano de 2006, o "Projeto Pickman" lidou com um experimento de arma ultrassecreta liderado pelo Dr. Whyte no asilo Dixmor para criminosos insanos. Tudo parecia estar indo bem até que o projeto repentinamente teve seu financiamento governamental cortado devido aos seus métodos de trabalho controversos. Whyte acreditou estar perto de uma ruptura e decidiu fazer um último experimento, porém precisava de um sujeito para realizar seu trabalho. O interno Daniel Lamb se ofereceu como voluntário. Seis anos depois, Daniel se encontra trancado, sem nenhuma lembrança de quem ele é ou de seu passado. Encontrando-se trancado no asilo, Daniel começa a questionar sua própria sanidade e se de fato sua família e sua vida antes de ser internado no asilo realmente existiam. Nesse exato momento de dúvida, uma pane elétrica cortou a energia da prisão, resultando no desligamento do sistema de segurança e na liberação dos internos de suas celas. Um desses presos é Leo Kasper, um assassino sociopata. Daniel está desorientado e parcialmente amnésico, incapaz de se lembrar como ou porque ele veio para Dixmor. Sob a orientação de Leo, eles escapam da instalação. A dupla então começa a desvendar os segredos do passado de Daniel, o tempo todo perseguidos por caçadores de recompensas e agentes de uma organização misteriosa.
Os jogadores assumem o papel de Daniel Lamb, enquanto em alguns pontos eles controlam Leo Kasper. Embora diferentes em aparência e personalidade, ambos têm controles semelhantes. Como no jogo original, a mecânica principal é a execução furtiva, por meio da qual o personagem do jogador deve se aproximar de um inimigo por trás, sem ser detectado, e matá-lo. Existem três níveis de execução, com cada nível progressivamente mais violento do que o anterior. As execuções de nível 1 (apressada) são rápidas e não muito sangrentas; o nível 2 (violento) é consideravelmente mais sangrento; e o nível 3 (horrível) é exagerado. Duas adições ao sistema de execução são "execuções ambientais" em que o jogador pode usar elementos do mundo do jogo (como tampas de bueiros, telefones, caixas de fusíveis, banheiros, etc.) para eliminar oponentes e "execuções de salto" em que os jogadores podem ataque os inimigos de cima saltando de uma saliência.
Fora de combate, os jogadores devem se esconder dos inimigos simplesmente ficando fora de seu ponto de vista ou escondendo-se nas sombras. Escalar e rastejar foram adicionados ao jogo para aumentar a sensação de exploração. Outro novo recurso é a capacidade de destruir luzes para criar bolsões extras de sombra. O áudio é um aspecto extremamente importante do jogo. Tarefas simples como correr, abrir portas, andar sobre cascalho ou derrubar objetos acidentalmente podem alertar o inimigo sobre a posição do jogador. No entanto, fontes de som, como máquinas, podem ser usadas como uma ferramenta para cobrir o próprio ruído do jogador. Outras formas de combate além de furtividade também são incorporadas. Os tiroteios podem ser feitos quando as armas de fogo estão disponíveis. Os jogadores podem se proteger do fogo inimigo, enquanto partes individuais do corpo, como a cabeça, podem ser alvejadas. Analgésicos podem ser encontrados em todo o jogo se a saúde do jogador estiver baixa.