Última atualização em 8 de dezembro de 2019
Após acordar de um coma, em uma cidade espacial conhecida como The Sprawl , o sobrevivente solitário de uma terrível infestação alienígena se vê confrontando um novo pesadelo catastrófico. Lutando contra a demência, caçado pelo governo e assombrado pelas visões de sua namorada morta, Isaac fará o que for necessário para se salvar e para controlar o horrível e furioso ataque. Com um arsenal de ferramentas destinadas a desmembrar os Necromorphs e com uma nova determinação, o engenheiro trará o terror para o espaço enquanto luta contra bestas ainda mais hediondas do que antes.
Dead Space 2 é muito semelhante ao seu antecessor. Os jogadores controlam Isaac usando uma câmera de terceira pessoa. Isaac carrega uma arma na mão e deve apontar a arma antes que possa ser disparada. Cada arma tem um ataque alternativo e os jogadores têm mais uma vez a capacidade de usar o Stasis para desacelerar objetos ou inimigos, além de usar o módulo de telecinesia (Kinesis) para pegar e arremessar objetos ou resolver quebra-cabeças ambientais. Como antes, os Necromorphs são extremamente fortes e resistentes aos disparos comuns. A melhor maneira de matá-los é através do desmembramento. Vários tipos de Necromorphs reagem de maneira diferente ao serem desmembrados e o jogador deve aprender a maneira mais eficiente de matá-los. Isaac também pode usar membros, como braços semelhantes a lâminas ou o saco explosivo de uma espécie em particular, como armas que podem ser arremessadas com telecinesia, economizando munição preciosa. Isaac agora também pode controlar seu movimento quando estiver em gravidade zero e voar ao redor, em vez de apenas pular de plataforma em plataforma. Isso oferece mais espaço para exploração e novas possibilidades nessas áreas. O jogador pode atualizar suas armas e armaduras em bancadas de trabalho usando Power Nodes. Também existem lojas nas quais o jogador pode comprar e vender vários itens e ganhar novas armas e roupas através da aquisição de esquemas encontrados em todo o jogo.
O modo multiplayer de Dead Space 2, também conhecido como modo Outbreak, coloca duas equipes de quatro jogadores das forças humanas da Sprawl Security e os Necromorphs um contra o outro em diferentes locais e cenários. Os humanos completam vários objetivos de missão antes que o tempo acabe, como ativar cápsulas de escape e destruir máquinas; enquanto os Necromorphs, simplesmente impedem que os humanos cumpram os objetivos mencionados. Há duas rodadas por partida, com cada equipe trocando de lado no final da rodada. Os personagens humanos começam com duas armas em seu arsenal, começando com o padrão Rifle Pulse e o Plasma Cutter, antes de desbloquear novas armas para usar. Para os seres humanos, novas armas e melhorias são desbloqueadas através da progressão de nível. Os jogadores de Necromorph, por outro lado, desbloqueiam melhorias em suas habilidades, saúde e danos. Os jogadores de Necromorph podem escolher o Necromorph que eles irão usar. Para usar criaturas mais fortes, como Puker e Spitter, o jogador deve aguardar alguns segundos na tela de reaparecimento antes que esse tipo seja utilizável.